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Negli ultimi anni abbiamo vissuto importanti novità nell’ambito della patologia polmonare oncologica, in particolare per quanto riguarda la possibilità di avere nuovi target molecolari della patologia polmonare oncologica non a piccole cellule. Effettivamente, i tumori polmonari non a piccole cellule, che costituiscono circa l’85% del totale dei tumori polmonari, possono essere studiati da un punto di vista dei potenziali target molecolari. L’identificazione del target ha una importante ricaduta terapeutica, perché vuol dire nella maggior parte dei pazienti in cui si identifica un target, poter utilizzare un farmaco mirato per quel target.
La storia dei farmaci a target molecolare nei tumori polmonari è iniziata con le mutazioni del gene EGFR, che rappresentano ancora una realtà di circa il 10-15% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule. Hanno fatto seguito le alterazioni, o meglio i riarrangiamenti, del gene ALK e recentemente abbiamo anche i riarrangiamenti del gene ROS-1 e le mutazioni di BRAF. Queste quattro determinazioni sono punti fondamentali, perché dobbiamo testare i pazienti per almeno queste quattro alterazioni, perché per queste quattro alterazioni abbiamo farmaci, già registrati in Italia, a target molecolare. Quindi è fondamentale che un tumore polmonare non a piccole cellule, in stadio avanzato, di tipo istologico non squamoso, riceva almeno queste quattro determinazioni molecolari. In realtà poi ce ne possono essere altre che al momento non hanno farmaci registrati ma che presto avremo a disposizione.
Il trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule con target più frequenti riguarda essenzialmente quelli con la mutazione a carico del gene EGFR e i riarrangiamenti del gene ALK. Insieme queste alterazioni riguardano circa il 15-20% dei pazienti.
Per quanto riguarda le mutazioni del gene EGFR, sono quelle che trattiamo da più tempo e che conosciamo meglio e per le quali abbiamo avuto l’evoluzione di vari farmaci. Attualmente abbiamo un nuovo standard terapeutico, per queste mutazioni, che è rappresentato da un agente di cosiddetta terza generazione che si chiama OSIMERTINIB. Questo farmaco è un inibitore selettivo del recettore mutato di EGFR ed è in grado, inibendo il recettore, di portare un importante beneficio a livello della patologia oncologica. Questo farmaco ha dimostrato di essere superiore in termini di controllo della malattia, cosiddetta progression free survival, e in termini di overall survival rispetto agli inibitori di precedente generazione quali GEFITINIB e ERLOTINIB.
Per questo OSIMERTINIB si è configurato come nuovo standard meglio tollerato e attivo nel caso di eventuale presenza di secondarismi cerebrali. Quindi l’attuale standard nei pazienti con tumore polmonare a EGFR mutato ha visto l’avvento di questo nuovo farmaco.
Analogo discorso possiamo fare nelle malattie ALK positive che rappresentano circa il 5% dei tumori polmonari e spesso riguardano pazienti in giovane età. Anche in questo ambito, come per la patologia EGFR mutata, abbiamo farmaci di nuova generazione: in particolar modo abbiamo due farmaci che si chiamano ALECTINIB e BRIGATINIB che sono inibitori di seconda generazione, accomunati dal fatto di avere una particolare potenza nell’inibire il recettore ALK mutato e di aver dimostrato di essere superiori rispetto a quello che era lo standard fino a poco tempo fa, cioè CRIZOTINIB.
Pertanto si è configurato, anche in questa malattia ALK positiva, un nuovo standard di cura rappresentato essenzialmente da Alectinib, perché è l’unico dei due farmaci che al momento ha la registrazione in Italia. Alectinib ha dimostrato di essere superiore in progression free survival, con un controllo della malattia che arriva quasi a 34 mesi rispetto a Crizotinib che aveva solo 10 mesi, e al recente congresso mondiale ASCO, condotto in maniera virtuale, Alectnib nei dati aggiornati dello studio di confronto con Crizotinib, ha dimostrato di comportare anche un beneficio in sopravvivenza globale. Pertanto i pazienti ALK positivi non solo devono essere identificati e testati, ma dovrebbero ricevere in prima battuta questo trattamento con Alectinib.
Importante, anzi fondamentale, è andare comunque a ricercare queste alterazioni. Facendo riferimento a quelle meno frequenti partiamo con il considerare la malattia, cosiddetta, ROS-1 positiva che è intorno al 1-2% dei tumori polmonari non a piccole cellule e la malattia BRAF mutata, anch’essa 1-2%. Ricordo queste due perché come detto rappresentano condizioni in cui abbiamo farmaci registrati, quindi non testare queste due alterazioni perché ritenute troppo poco frequenti vuol dire non offrire la migliore terapia ai nostri pazienti.
Nel caso di una malattia ROS-1 positiva, quindi nel caso di un riarrangiamento del gene ROS-1, abbiamo a disposizione il farmaco Crizotinib, che ho citato nella malattia ALK positiva, ma che rappresenta la prima linea di trattamento nei pazienti ROS-1 positivi. Vero è che questi pazienti possono trarre beneficio anche dal trattamento chemioterapico ma Crizotinib rappresenta un’opzione terapeutica che ha dimostrato nel corso degli anni, fin dal primo studio di fase 1 e in altri studi successivi, di comportare un controllo della malattia intorno ai 19-20 mesi e addirittura, recentemente, i dati di sopravvivenza nello studio di fase 1 sono stati di quasi 50 mesi. Quindi il miglior trattamento al momento per questi pazienti è Crizotinib. Vari altri farmaci sono in corso di sperimentazione ma in Italia, in questo momento, il farmaco registrato è Crizotinib.
Per quanto riguarda l’altra alterazione meno frequente, le cosiddette mutazioni di BRAF, rappresentano un’alterazione che riguarda il codone 600, la V-600E, e sono nel tumore polmonare intorno a 1-2%; meno frequenti rispetto a quanto noi verifichiamo nel melanoma, dove le mutazioni riguardano circa il 50% dei pazienti. Ma la mutazione è analoga e per questo motivo abbiamo dei farmaci che sono gli stessi che utilizziamo nel melanoma, cioè la combinazione di DABRAFENIB, quale BRAF inibitore, e il MEK inibitore che è TRAMETINIB. Questo tipo di combinazione ha la registrazione in Italia, quindi vuol dire che si deve assolutamente andare ad identificare questa mutazione per evitare al paziente, almeno in prima battuta, un trattamento di tipo chemioterapico e offrire un trattamento di tipo molecolare.
Trattamento di tipo molecolare che anche in questo tipo di patologia ha dimostrato risultati estremamente incoraggianti con un controllo di malattia che supera abbondantemente l’anno e con un tasso di risposta, quindi riduzione della malattia, intorno al 60%. Quindi anche in questo caso il regime biologico è quello migliore ed è importante andare a testare anche queste alterazioni meno frequenti.
Fino ad ora abbiamo affrontato quelli che sono i target più o meno standard, quindi EGFR, ALK, ROS-1 e BRAF. In realtà grazie alla ricerca e soprattutto grazie a quello che è l’odierno impiego delle metodiche di sequenziamento del DNA di nuova generazione, il cosiddetto Next-generation sequencing (NGS) o Sequenziamento Massivo Parallelo (MPS), abbiamo la possibilità di studiare i tumori polmonari identificando anche mutazioni meno frequenti rispetto a quelle di cui si è parlato.
Sono altrettanto importanti perché abbiamo piccoli sotto-gruppi di patologie che potrebbero ricevere anch’esse dei farmaci a target molecolare.
Ricordo in particolar modo il riarrangiamento a carico del gene RET, che riguarda circa 1-2% dei casi, per il quale abbiamo dei farmaci, come il BLU 667 e il farmaco della LOXO, che sono estremamente efficaci in questo sotto-gruppo di pazienti. Per cui il riarrangiamento di RET è probabilmente uno fra quelli target che implementeremo rapidamente nella pratica clinica.
Altri target possono essere in particolar modo le mutazioni a carico del gene MET, specie quelle relative all’esone 14 di MET, per le quali abbiamo farmaci quali CAPMATINIB, TEPOTINIB, SAVOLINITIB, che sono tutti inibitori selettivi di questo recettore che, se mutato, trae beneficio da questi farmaci. Ricordo RET e MET che, guardando oltreoceano, hanno già in FDA farmaci registrati per l’inibizione di questi target.
Ma guardando poi ad altri target pensiamo al riarrangiamento del gene NTRK, per il quale esistono già farmaci in fase attiva di sperimentazione, per cui immagino nel giro di un paio d’anni potremmo averli in pratica clinica.
Penso anche alle alterazioni/mutazioni del gene HER2 e quello che ci sta particolarmente a cuore è anche l’identificazione delle mutazioni a carico del gene KRAS, perché per la prima volta da tanti anni, probabilmente, ci sono farmaci che sono inibitori selettivi delle mutazioni di KRAS, in particolar modo la G12C, che in ordine di frequenza rappresenta una delle mutazioni più frequenti collegata al fumo di sigaretta a differenza delle altre mutazioni che vi ho citato che difficilmente hanno una correlazione con il fumo di sigaretta. Quindi la potenzialità di avere farmaci che riguardano le mutazioni di KRAS, potrebbe voler dire avere a disposizione farmaci efficaci in una quota di pazienti non trascurabile che riguarda il 10-15%.
Blog di informazioni mediche a carattere divulgativo redatto da medici Ultraspecialisti.
Coordinatore PDTA di Oncologia Toracica presso l’AOU di Parma;
Direttore dell’Unità di Fase I presso l’AOU di Parma;
Responsabile di SS di UO Gestione Attività Ambulatoriali Oncologiche Complesse;
Professore associato di Oncologia presso l’Università degli Studi di Parma e Direttore della Scuola di Specializzazione di Oncologia.
Il principale campo di interesse del Prof. Tiseo è rappresentato dalla patologia neoplastica pleuro-polmonare e dalla ricerca clinica e traslazionale relativa all’impiego di nuovi farmaci in oncologia. Ha esperienza in numerosi protocolli di ricerca clinica per il trattamento delle neoplasie toraciche. Il Prof. Tiseo è attualmente impegnato in svariati progetti di ricerca relativi a fattori predittivi di risposta al trattamento con farmaci biologici nei tumori polmonari.
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